写于 2016-11-05 14:25:19| 永利澳门娱乐平台| 2018澳门永利赌场

理由:间质性肺病(ILD)发生在接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中目的:阐明日本吉非替尼或化疗期间NSCLC患者ILD的危险因素方法:在一项前瞻性流行病学队列研究中3,166例患有晚期/复发性NSCLC的日本患者随访250 mg吉非替尼(n = 1,872治疗期)或化疗(n = 2,551)患有急性ILD(n = 122)和随机选择的对照组(n = 574)的患者进入病例对照研究调整后的发病率比率是通过比值比(ORs)和95%置信区间(CIs)使用逻辑回归从病例对照数据估算原油(观察到的)发病率和风险是根据群体数据计算的

测量结果和主要结果:观察到(未调整)12周内发病率为每1000人每周28例(95%CI,23-33),吉非替尼组为45(35-54),化疗为17例(12-22);在12周随访结束时相应的观察到的幼稚累积发病率分别为40%(30-51%)和21%(15-29%),分别调整治疗之间危险因素的不平衡,吉非替尼的总体OR化疗为32(19-54),前4周(38 [19-77])其他ILD危险因素包括以下因素:年龄较大,世界卫生组织表现状况不佳,吸烟,近期NSCLC诊断,肺部正常减少计算机断层扫描,既往慢性ILD,并发心脏病ILD患者ILD相关死亡率为316%(吉非替尼),而279%(化疗);调整后的OR,105(95%CI,03-32)结论:在吉非替尼或化疗治疗期间,这些日本NSCLC患者的ILD相对较常见,在患有ILD或性能状况不佳的老年吸烟患者中ILD较高

吉非替尼治疗ILD的发生率高于化疗,主要发生在前4周

关键词:非小细胞肺癌;间质性肺病;日本患者;吉非替尼,化疗表皮生长因子受体(EGFR)酪氨酸激酶抑制剂是许多国家治疗非小细胞肺癌(NSCLC)的成熟疗法

它们通常耐受性良好,通常与细胞毒性副作用无关化疗所见EGFR酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼(IRESSA; Astra-Zeneca,伦敦,英国)于2002年7月首次被批准用于治疗日本晚期NSCLC

在临床试验和预先批准的同情临床应用中,有一些关于间质性肺病的报道(ILD)类型事件已被观察由于该药物在批准后在日本得到更广泛的应用,然而,越来越多的ILD自发报告出现ILD是一种影响肺实质或肺泡区域的疾病(1)与药物使用有关,它可以突然出现急性弥漫性肺泡损伤,这在一些患者中是致命的

(2)胸部成像显示组nd-玻璃密度和严重呼吸困难的患者没有特定的治疗方法,但是支持疗法包括氧气,皮质类固醇或辅助通气表明ILD的急性加重在许多情况下以前被认为是相对罕见的,日本是一个值得注意的例外( 3),但最近对特发性肺纤维化(IPF)患者的研究对此提出了挑战并强调了这一重要风险(4)ILD,特别是IPF,是NSCLC患者已知的合并症,并且还与许多其他肺癌治疗有关

(5)接受化疗和放疗的患者报告急性ILD事件发生率达到和超过10%(6-11)

人们认识到ILD在日本比其他地方更常见(5,6,12,13)

日本出现吉非替尼治疗患者急性ILD型事件的安全性报告,对NSCLC患者ILD的了解有限有必要更好地了解基础不同治疗的发生率,发生ILD的风险因素,以及吉非替尼是否可能与ILD风险增加相关,或者是否涉及患者选择或其他方面 由独立学术团队和阿斯利康科学家共同设计和进行药物流行病学研究,以确定日本NSCLC患者ILD的风险和增加对ILD的理解

本研究的一些结果先前已经以会议摘要的形式报道(14 ,15)方法参见在线补充,了解有关方法的更多详细信息整体研究设计在2003年11月12日至2006年2月22日期间,在日本各地的50个中心进行了一项非随机队列研究,该研究采用了巢式病例对照研究

已接受至少一种化疗方案的晚期或复发性NSCLC符合入组患者的资格患者及其医生选择最合适的治疗方案(吉非替尼250 mg或化疗),并在治疗开始后对患者进行长达12周的随访

收集基本数据在随访开始时包括性别,年龄,世界卫生组织(WHO)的表现状态(PS)和肿瘤组织学如果患者转为新的治疗方案,他或她可以重新注册12周的新治疗期,前提是他或她仍然符合条件的患者在治疗期间发生急性ILD事件随访被登记在队列中的病例对照研究中作为临床诊断的潜在病例对于每个潜在病例,4名尚未发生ILD的患者被随机选为当时登记到该队列的患者的适当对照受试者,在病例和对照组中收集了广泛的临床和人口统计学风险因素数据(参见在线补充中的图E1)该研究遵循良好临床实践程序独立的外部流行病学咨询委员会就研究的设计,实施和分析提供建议诊断ILD为了确保ILD的准确诊断,实施了几个研究设计组件:(1)所有队列患者的信息卡,ale让他们了解ILD的症状; (2)国际公认的ILD诊断标准和诊断算法(见图E2),由美国胸科协会/欧洲呼吸学会共识声明(1)制定; (3)由放射科医师和临床医生的独立病例审查委员会(CRB)登记参与研究的所有临床诊断的潜在ILD病例的盲法诊断复查评估预先存在的肺部疾病CRB还盲目评估了预处理计算机断层扫描(CT)扫描存在多种肺部疾病:既往存在(慢性)ILD(主要是IPF),药物性肺病,肺气肿,放射性肺炎,淋巴管炎,癌症和肺结核,并评估正常肺部的程度,以及有关胸膜的区域范围详细数据收集对于病例和对照受试者,详细数据有关NSCLC治疗,人口统计学,癌症组织学,临床分期和转移的存在,WHO PS,吸烟,既往癌症治疗,过去和现在的病史,手术收集病史和相应的药物和治疗方法收集严重不良事件(SAEs)的数据,从而得出全因死亡率仅为队列中的吉非替尼治疗患者收集;因此,本研究无法获得有关化疗药物治疗患者ILD以外原因死亡率的信息

统计分析从队列数据中,我们估计观察到的人 - 时发病率以及观察到的急性ILD“风险”的两个指标

病人;通过Kaplan-Meier方法对观察到的累积发病率(发病比例,“频率”)以及最多84天的风险进行初步估计

使用发病密度采样对巢式病例对照研究的对照受试者进行采样,并因此得出比值比( OR)从病例对照分析中获得估计研究发生率比率(并近似估计风险比率)(16)对于病例对照统计分析,最初验证风险集中隐含的日历时间的便利匹配对照抽样可以忽略不计在表格分析中,我们随后确定了潜在的混杂因素和风险因素,在分别对每个因素进行分层时,使用作为选择标准的吉非替尼与化疗治疗的OR估计值的变化为10%,风险因子为OR或更低分别超过05或超过20 我们还确定了治疗与其他风险因素之间或两种潜在风险因素之间的潜在相互作用使用逻辑回归进行建模然后在相应的四个步骤中进行

很少有先前的数据可用于NSCLC患者ILD的风险因素,因此无逐步假设具有松散P值标准的过程(在吉非替尼或化疗治疗中发生急性ILD的患者中的IL ILD相关死亡率获得ILD相关死亡风险因素的模型遵循与ILD风险因子建模相似的过程对于吉非替尼治疗的患者,另外还有两个数据项:通过Kaplan-Meier方法分析的全因死亡率和SAE,计算治疗中断和死亡的频率和可能后果

结果队列受试者和治疗队列参与率在10个样本研究中心中,有896%符合条件的患者入选o队列治疗期和受试者的数量总结在表1中总共有3,459名受试者的4,423个治疗期可用于分析在该队列中,708%的患者仅有一个治疗期,215%有两个治疗期,并且其余78%的患者有3个或更多治疗期注册(表1)化疗包括多种治疗方法,最常见的是紫杉烷单药治疗,其次是紫杉烷+铂类和吉西他滨1联合用药组合病例和对照受试者在所有的整体队列数据中临床医生在随访期间报告了155例疑似急性ILD病例,其中122例在CT和盲法复查后得到CRB证实 - 在103例吉非替尼治疗组中有79例(767%)和52例化疗中有43例 - 治疗(827%)受试者共有574名符合条件的对照受试者从该队列的人员时间中抽样几乎所有ILD病例和选定的对照受试者同意参加病例对照研究,最终参与率分别为981%和920%

有关115例病例和520名对照受试者的CT扫描CRB审查的有效数据描述性数据可用于整个队列的数据项目(性别,年龄, WHO PS和肿瘤组织学),对照受试者非常具有代表性的整体队列(详细信息未显示)比较吉非替尼和化疗治疗对照组作为队列的代表,表明前者包括更多女性,从不吸烟者CT扫描显示,腺癌和较差的PS,以及较少预先存在的ILD和肺气肿(表2和3)ILD病例,无论治疗情况如何,均高于队列对照组,年龄较大,男性,吸烟者,鳞状细胞癌细胞癌组织学,PS表现不佳(表2和表3)病例中先前存在的ILD和肺气肿的发生率较高,CT扫描的正常肺组织反映也较低

ILD发生在整个队列的整个12周随访中观察到的急性ILD发生率为28/1000周 - 吉非替尼治疗组45例,化疗亚组17例(表4)观察到吉非替尼治疗的发生率subcohort在开始治疗后的前4周内最高,大于化疗治疗的亚组,在接下来的两个4周时间内,发生率较低,没有明显差异(表4,图1A)ILD的初始累积发生率在第一个研究治疗期间,患者在第84天(即观察到的研究中发生ILD的原始队列的频率或比例)分别为吉非替尼和化疗治疗患者的40%和21%(表4),而估计理论上12周的ILD风险(即考虑到死亡和失访的竞争原因; Kaplan-Meier方法)分别为45%和24%(表4,图1B)因此,观察到的队列率和风险表明ILD发生率增加与吉非替尼治疗有关,主要发生在治疗开始后的前4周

所有队列估计值均为未调整其他风险因素治疗之间的不平衡因此,治疗之间的详细比较使用调整后的病例对照OR(作为调整发病率比率的估计值)来实现可比性病例对照分析ILD发生率和风险因素主要结果 发生急性ILD与吉非替尼治疗与化疗相关的OR,调整为主要混杂因素的完整预测模型以及其他确定的重要危险因素和相互作用,为32(95%置信区间[CI],19-54)(表5)除治疗外的几个风险因素也具有强烈的影响,包括WHO PS,以及吸烟状态和预先存在的ILD以及CT扫描中正常肺的程度,其在模型中以复杂的方式相互作用(表5,图2)预先存在的ILD被确认为一个强风险因素,OR点估计值在48到253之间,取决于CT扫描中剩余正常肺的程度,与没有预先存在ILD和CT扫描正常肺部高度的患者相比(表5) )最终模型中两组ILD危险因素的全套因此包括年龄较大(> / = 55岁),WHO PS(> / = 2),吸烟,自NSCLC诊断后持续时间短(病例对照分析时)专注于治疗开始后4周(因为上述未经调整的队列分析显示与吉非替尼的大部分关联似乎是在这个时间间隔内),对于此期间数据开发的完整预测模型的估计OR调整为38(95%CI) ,19-77)相同的模型产生了16周5-8周的OR(95%CI,05-48),而最后4周的时间太少,没有足够的估计5-12周的估计结合,使用相同的模型,25(95%CI,11-58)该模型中的重要协变量和预测因子与完整12周数据的模型相同,但年龄,既往存在的心脏病除外和未包括的先前存在的肺气肿由于超过4周的稀疏数据,第5-8周,第9-12和第5-12周的独立模型无法开发混淆和敏感性分析在整个12周的基本分析中被其他风险因素引起的中度强烈混淆被发现开发ILD与吉非替尼治疗与化疗相比,de OR为23(95%CI,15-36)当一次调整一些最重要的潜在混杂因素时,治疗与ILD发生关联的调整OR点估计范围为从21到31(详见表E1)最重要的混淆因素是先前存在ILD的严重程度,具有强烈的负面混淆,唯一导致调整后OR低于23(正面混淆)的因素是WHO PS倾向评分分析方法确定以下变量是本研究中选择吉非替尼治疗的最重要的预测因素:女性;不吸烟状态;非鳞状肿瘤组织学;差的PS;既往有淋巴管炎的癌病;以前没有吉非替尼治疗;没有预先存在的ILD,肺气肿或放射性肺炎按倾向评分分层时,吉非替尼治疗后发生ILD的估计OR为33(95%CI,19-55),与初步结果非常相似,表明主要回归模型方法很好地捕获了数据中的混杂如果ILD诊断的一些误分类仍然存在,尽管设计特征旨在最小化它,调整的OR点估计值32可能除了随机变化之外还要受到系统偏差的影响

敏感性分析评估可能的大小由于ILD诊断错误分类引起的这种偏倚表明,对于吉非替尼和化疗治疗的患者,假设诊断敏感性超过80%,并且调整后的OR的真实研究点估计值预计在26到48之间,并且吉非替尼超过990%,化疗超过995%低敏感性/特异性值被认为不太可能对于癌症患者群体中的这种严重疾病,在本研究中对吉非替尼或化疗治疗患者ILD引起的ILD死亡率死亡率进行分析

急性ILD患者因ILD引起的死亡率为316%(95%CI, 216-431)吉非替尼治疗的患者和其他治疗组的279%(95%CI,153-437);对于吉非替尼与化疗,OR为105(95%CI,03-32),根据相关危险因素进行调整 其他几个因素是ILD患者致命预后的强预测因子,包括65岁或以上的年龄,吸烟史,既往ILD,肺部正常减少的CT扫描证据(= 50%),和/或胸膜附着的广泛区域(> / = 50%),OR范围为24至117(见表E2)吉非替尼治疗患者的总体死亡率在吉非替尼治疗的队列中,可获得此类数据,Kaplan对所有原因的死亡率进行分析-Meier方法显示,发生ILD的患者在12周时的累积死亡率为587%,而未发生ILD的大多数患者中为146%(95%CI,128-163)(图3)吉非替尼队列,包括发生ILD的受试者,观察到的累积死亡率为160%(95%CI,143-178),因此ILD病例中死亡率的增加影响整个吉非替尼治疗队列中12周的总存活率仅在有限的程度上,从854减少生存在吉非替尼治疗的患者中,840%的SAE仅在该队列中用于吉非替尼治疗的患者,并且共有198名患者登记报告SAE(105%),其中38名(20%)报告SAE导致致命结果在该组中,有142名患者注册与药物相关(由医生报告)SAE(75%),其中30名(16%)导致致命结果其中大部分(30名中的25名)到期对ILD类型的事件有122名患者注册由于报告的SAE而停止研究治疗(65%)在吉非替尼治疗的患者中观察到的SAE通常与吉非替尼的已知安全性和/或患者的潜在疾病和合并症讨论本研究提供了有关日本患者晚期/复发性NSCLC环境中ILD的重要信息,这是迄今为止该病最大的前瞻性研究首次发现急性ILD事件的风险

在临床实践中确定了日本大型且相对未经选择的化疗治疗的NSCLC患者队列

该研究还量化了与常规化疗相比,与吉非替尼治疗相关的急性ILD发生风险的更大风险,主要是在治疗开始后的前4周内研究证实并进一步明确了吉非替尼或化疗引起ILD的危险因素这些因素包括年龄较大,WHO PS较差,吸烟,NSCLC诊断后持续时间短,CT扫描正常肺部减少,ILD预先存在,并发心脏病其中一些因素,先前已在其他研究的双变量或多变量分析中报道了相关因素(8,18,19)

这些风险因素在研究中接受吉非替尼或化疗治疗的患者相同,未发现治疗特异性危险因素

具体而言,具有先前存在的ILD(慢性)的CT证据的患者的风险显着升高在治疗期间发生急性ILD,但是相对较少的受试者已经存在ILD并且数据未显示治疗相关风险的统计学显着性差异取决于预先存在的ILD临床相关性状态,其中一些风险因素与,或比吉非替尼治疗更强,例如,具有较差的WHO PS(= 2)而不是良好的PS(OR,40; 95%CI,185-875),暗示它们可用于鉴定临床实践中具有特定ILD风险的患者ILD与吉非替尼的药代动力学特征之间的关系,以及在研究对象中确定的遗传多态性和蛋白质组学也是如此在本研究中作为二级和探索性目标进行调查这些分析正在进行中,结果将在适当的时候提交出版在整个研究随访中,吉非替尼治疗的患者急性ILD事件的平均发病率相对高出32倍与治疗之间其他危险因素的不平衡相比,治疗后其他危险因素的不平衡进行了调整治疗开始后的前4周内,与吉非替尼治疗相关的ILD风险增加最明显

因此,医生对危险因素的认识提高,并对其进行仔细监测

在此期间,日本患者被指示管理风险这种方法符合要求目前在日本的推荐(20,21) 治疗开始后4周以上,与吉非替尼治疗相关的ILD风险似乎下降ILD危险因素对于两种类型的NSCLC治疗均相同但吉非替尼是一种分子靶向药物有大量证据表明表明吉非替尼是一些有效的NSCLC患者治疗选择在IRESSA肺癌生存评估(ISEL)研究中,一项大型III期安慰剂对照试验(n = 1,692),吉非替尼与总体生存率有所改善相关与安慰剂相比,虽然在整体人群的初步分析中未能达到统计学意义(22)该研究的预先计划的亚组分析显示,亚洲血统和从未吸烟的患者存活率有利于吉非替尼的统计学差异

肿瘤生物标志物数据表明EGFR基因拷贝数高或EGFR突变的患者可能更有可能受益( 23,24)因此,考虑那些更有可能从药物中获益的患者,以及更好地识别与ILD相关的这些风险因素,可以使医生仔细判断最合适的治疗方案对于患有多种风险的患者如果使用吉非替尼,患有风险因素的患者通常风险更高,风险因素可能更高

迄今为止的证据表明,ILD风险较低的亚组往往是那些对吉非替尼反应良好的亚组

治疗(8)致命结果是ILD作为药物治疗SAE的主要问题在其他大型研究中,已经看到由吉非替尼治疗的受试者中ILD导致的死亡率约为30%(8,25),并且类似在这项研究中观察到吉非替尼治疗和化疗治疗的ILD病例的死亡率致命结果的主要预测因素是年龄较大(> / = 65岁),吸烟史和既往存在ILD,以及CT扫描证据表明正常肺(~50%)或胸膜附着的广泛区域(> / = 50%)因为NSCLC患者的死亡率很高,而且日本NSCLC患者的ILD发生率很低相比之下,对于吉非替尼治疗的患者队列,ILD相关死亡率影响了12周时的总生存期,仅在有限程度上(854%至84%)因此,需要对患者进行适当的个体化风险 - 效益评估

还考虑其他治疗方法,其中许多治疗因ILE以外的SAE引起的治疗相关死亡率有其自身的问题一些方法学问题可能影响研究结果并值得评论这种观察性药物流行病学研究通常被认为对指征混杂敏感最常见,据推测,更多“病态”或“易感”患者将接受新治疗,导致该组可能产生更多不良反应,即使是在腹肌与治疗建立真正关系的尝试尝试使用收集的数据调整混杂因素会使调整后的效应估计值更接近零点,但如果无法收集关于强混杂因素的足够精确的信息,则可能无法消除所有混淆在进行这项研究时,ILD的疑似不良反应得到了认可,并且在临床环境中,建议采取谨慎措施,以治疗一些怀疑ILD基线风险升高的患者

这种选择往往会产生这种类型的事实上在本研究中观察到的数据模式是一种负面混淆模式,当对混杂因素进行调整时会产生更高的OR

因此,结果与预期的结果非常一致ILD的错误诊断(结果错误分类)是另一种关注,但预计严格的设计特点已使本研究中的这个问题最小化(见详细信息的补充)诊断CRB审查是一个关键特征,但它仍然是基于CT的,活组织检查 - 通常被认为是ILD诊断的黄金标准 - 在大多数情况下未被采取总体而言,敏感性分析表明,在合理的假设下关于ILD可能的错误分类,主要结果将保持相似,研究结论不会有太大变化随机误差是另一个考虑因素 然而,虽然随机误差可能是点估计中某些偏差的原因,但置信区间相当窄

结果也与其他近期数据一致例如,截至2006年1月,日本ILD类型事件的估计报告率来自阿斯利康全球药物安全数据库的患者接受吉非替尼治疗的比例约为31%(26);来自西日本胸部肿瘤学组(WJTOG)的一项回顾性研究,研究了1,719例接受吉非替尼治疗的患者,其中69例患有ILD,频率为35%(95%CI,28-45%)(8);来自AstraZeneca KK Japan的一项上市后监测(PMS)研究,其中包括3,322名吉非替尼治疗的患者,占58%(25);而从本研究中,12周的累积发病率为40%(95%CI,30-51%)

这些估计非常相似,甚至认识到这些样本的人群和患者选择不同,以及随后的持续时间虽然相似,但有所不同在本研究中,第一次从化疗治疗的患者组中获得了治疗12周后ILD累积发病率的估计值;这个频率是21%(95%CI,15-29%),提供了日本NSCLC患者与吉非替尼无关的这一问题的预测

吉非替尼治疗的患者被诊断为ILD的预后也与其他研究非常一致在PMS研究中,诊断为ILD的患者中ILD相关死亡率为386%(25);在WWTOG研究中,这是443%(8);截至2006年1月,在阿斯利康全球药物安全数据库中,在日本接受吉非替尼治疗的患者中,ILD类型事件的致命结果比例为373%(阿斯利康,数据存档);在本研究中,这一比例为316%

这一比例与化疗治疗组非常相似,279%(调整OR,105; 95%CI,04-32)与日本NSCLC中观察到的急性ILD风险相关的因素人群与预测对吉非替尼有更好反应的因素有很大不同甚至互补这似乎支持一种假设,即ILD发生的机制不同于成功的癌症反应机制,为选择具有最佳风险 - 效益的患者提供了一条潜在途径吉非替尼治疗的平衡有趣的是,在吉非替尼或其他治疗后,NSCLC患者的ILD问题似乎是一个主要限于日本的问题来自阿斯利康全球药物安全数据库,接受治疗的患者中ILD类型事件的报告率除了日本之外,世界其他地区的吉非替尼仅为023%,据估计全球超过215,000名患者接触过吉非替林ib(26)即使对于邻国,这种模式也不同于日本:包括韩国和台湾在内的东亚国家(不包括日本)的比率为017%(26)具有致命结果的ILD类型事件的比例相似,但是:日本37%,世界其他地区31%日本和其他国家ILD发病率差异的原因尚不清楚,但可能与日本或日本患者特有的体质和环境因素有关

对于其他药物治疗,同样,日本的ILD发病率也高于其他地区(12,13)

在该研究中,一些探索性分析仍在进行,与NSCLC患者ILD的遗传和蛋白质组学预测因素有关,以寻找早期识别的生物标志物

ILD和希望个性化的风险评估这可能有助于阐明为什么ILD似​​乎是日本患者的特殊问题以及可能的潜在机制EGFR在肺组织细胞包括上皮细胞,平滑肌细胞,成纤维细胞和内皮细胞(27)已有多项动物研究使用博来霉素和五氧化二钒诱导的肺损伤与EGFR-酪氨酸激酶抑制剂来确定其作用

肺纤维化中的EGFR吉非替尼和AG1478已被用于小鼠的此类研究中,并且当以一系列治疗剂量给药时,显示出博来霉素 - (28)和五氧化二钒诱导的(29)肺纤维化的明显减弱,尽管一项研究(30)显示博来霉素诱导的纤维化增加(当使用亚毒性剂量的吉非替尼时) 研究设计与博莱霉素研究中动物菌株选择的相似性使得难以解释除过量给药之外的差异结果

这使得接受吉非替尼的NSCLC患者肺纤维化的潜在机制存在不确定性

总之,该研究似乎有足够的有效性来避免严重的系统性偏倚,随机误差似乎不是最可能的结果解释,并且观察到日本患者使用吉非替尼治疗的ILD风险相对于化疗治疗增加与先前的研究一致尽管预先存在的ILD被证实是用吉非替尼或化疗治疗后发生急性ILD症状的重要决定因素,结果还表明ILD的风险可能通常受到各种其他因素的影响,这些因素会减少正常功能的肺组织的数量或影响肺组织的正常功能

组织修复和恢复的能力因此研究确定除治疗外还包括几种危险因素,其中包括既往ILD,这些因素并非特定治疗,且与特发性或风湿性肺纤维化的危险因素部分相似这些研究结果表明可能存在一些共同的病因,可以为某些患者提供各种治疗后对特发性或风湿性肺纤维化和急性药物性肺损伤的易感性更高利益冲突声明:SK与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系香港没有与对本手稿主题感兴趣的商业实体建立财务关系YN与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系MF与商业实体没有财务关系对本手稿主题感兴趣的KN没有经济实力与对本手稿主题感兴趣的商业实体的关系YI与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系MT与拥有该手稿的商业实体没有财务关系对本手稿主题的兴趣SY与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系KN与对该手稿MS主题感兴趣的商业实体没有财务关系与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系日本胸腔放射学集团与对本手稿主题感兴趣的商业实体没有财务关系HJ是阿斯利康的员工自2001年以来,YI自2000年以来一直是阿斯利康的一名员工.AA是AstraZeneca的全职员工CW已经是自2001年至今在阿斯利康的全职员工并拥有该公司的股份TH是英国阿斯利康的全职研发科学家,并获得股票期权FN是阿斯利康的全职员工并拥有该公司的股份致谢:作者感谢研究监督员,护士,数据管理员,其他支持人员以及参与研究的患者;外部流行病学顾问委员会(Kenneth J Rothman,Jonathan M Samet,Toshiro Takezaki,Kotaro Ozasa,Masahiko Ando)对研究设计,实施和分析的建议和科学审查; Nestor Muller教授对ILD诊断的放射学方面的专家意见;所有案例审查委员会成员(包括日本胸部放射学组成员[与*])分别(Moritaka Suga,Takeshi Johkoh *,Masashi Takahashi *,Yoshiharu Ohno *,Sonoko Nagai,Yoshio Taguchi,Yoshikazu Inoue,Takashi Yana,Masahiko Kusumoto *, Hiroaki Arakawa *,Akinobu Yoshimura,Makoto Nishio,Yuichiro Ohe,Kunihiko Yoshimura,Hiroki Takahashi,Yukihiko Sugiyama,Masahito Ebina和Fumikazu Sakai *)在盲目审查ILD诊断方面的宝贵工作,以及对先前存在的合并症的预先CT扫描;以及为研究中的数据收集做出贡献的所有医院和临床研究人员(见下文)作者感谢Complete Medical Communications的Sarah Charlesworth,他提供了由AstraZeneca资助的编辑协助 为该研究做出贡献的医院和主要研究人员:国立医院组织北海道癌症中心(Hiroshi Isobe),北海道大学医院(山崎幸一),国立医院组织东北国立医院(Yuka Fujita),东北大学医院(井上晃),仙台Kousei医院(Shunichi Sugawara),国立癌症中心医院东(Yutaka Nishiwaki),日本医学院Chiba Hokusoh医院(Yasushi Ono),东京医科大学医院(Masahiro Tsuboi),日本医学院医院(Tetsuya Okano),东邦大学大森医疗中心( Nobuyuki Hamanaka,Toranomon医院(Kunihiko Yoshimura),国立医院组织东京医院(Atsuhisa Tamura),Juntendo大学医院(Kazuhisa Takahashi),Kyorin大学医院(Tomoyuki Goya),东海大学医院(Kenji Eguchi),北里大学医学院(神田纪之),神奈川县心血管和呼吸中心(Takashi Ogura),新泻癌症中心tre医院(Akira Yokoyama),National Nishi-Niigata中心医院(Hiromi Miyao),富山大学医院(Muneharu Maruyama),金泽大学医院(Kazuo Kasahara),爱知医院,爱知癌症中心(Hiroshi Saito),国立医院组织名古屋医疗中心(Hideo Saka),藤田健康大学医院(Hiroki Sakakibara),名古屋Ekisaikai医院(Masashi Yamamoto),滋贺医科大学医院(Noriaki Tezuka),京都Katsura医院(Takeshi Hanawa),国立医院组织京都医疗中心(Yoshiyuki Sasaki) ),Rinku综合医疗中心市立Izumisano医院(Hisao Uejima),近畿大学,医学院(Kazuhiko Nakagawa),国立医院组织Kinki-chuo胸部医疗中心(Masaaki Kawahara),大阪市总医院(Koji Takeda),大阪市综合医院(Hirohito Tada),大阪市立大学医院(Shinzoh Kudoh),大阪府呼吸道和过敏性疾病医疗中心(Kaoru Matsui),大阪警察医院(Kiyoshi Komuta),Toneyama国立医院(Soichiro Yokota),神户市总医院(Keisuke Tomii),兵库县成人医疗中心(Shunichi Negoro),神户大学医院(Yoshihiro Nishimura),研究所生物医学研究与创新(Nobuyuki Katakami),Tenri医院(Yoshio Taguchi),冈山大学医学和牙科学校医院(Katsuyuki Kiura),广岛市医院(Hidetaka Sumiyoshi),广岛市医院(Noritomo Senoo),国立医院组织四国癌症中心(Tetsu Shinkai),国立医院组织九州癌症中心(Yukito Ichinose),福冈国立医院(Akira Motohiro),职业环境卫生大学(Masamitsu Kido),职业环境卫生大学(Kenji Sugio),国立医院组织长崎医疗中心(Akitoshi Kinoshita),熊本大学医院(Mitsuhiro Matsumoto),熊本中央医院(Sunao Ushijima),冲绳国立医院(Mutsuo Kuba)一览评论关于受试者的科学知识急性间质性肺病(ILD)发生在日本接受吉非替尼治疗的非小细胞肺癌(NSCLC)患者中,对风险因素的了解有限

ILD和接受其他治疗的NSCLC患者的ILD发病率本研究增加了该领域急性ILD在接受化疗或吉非替尼的NSCLC患者中很常见,吉非替尼年龄,性能状况,吸烟和既往慢性ILD的风险较高也是重要的危险因素,帮助临床医生进行治疗选择参考文献1美国胸科协会美国胸科学会/欧洲呼吸学会特发性间质性肺炎国际多学科共识分类Am J Respir Crit Care Med 2002; 165:277-304 2 Inoue A,Saijo Y,Maemondo M,Gomi K,Tokue Y,Kimura Y,Ebina M,Kikuchi T,Moriya T,Nukiwa T Severe acu te intertitial pneumonia and gefitinib Lancet 2003; 361:137-139 3 Kondoh Y,Taniguchi H,Kawabata Y,Yokoi T,Suzuki K,Takagi K特发性肺纤维化急性发作:3例胸部临床和病理分析胸部1993; 103:1808-18212 4 Wells AU,Hogaboam CM更新弥漫性实质性肺病2006 Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:655-660 5 Raghu G,Nyberg F,Morgan G间质性肺病的流行病学及其与肺癌 Br J Cancer 2004; 91:S3-S10 6 Kudoh S,Takeda K,Nakagawa K,Takada M,Katakami N,Matsui K,Shinkai T,Sawa T,Goto I,Semba H,et al,Phase III study of docetaxel长春瑞滨在老年晚期非小细胞肺癌患者中的应用:西日本胸部肿瘤组试验结果(WJTOG 9904)J Clin Oncol 2006; 24:3657-3663 7 Abid SH,Malhotra V,Perry MC放射诱导和化疗诱导肺伤害Curr Opin Oncol 2001; 13:242-248 8 Ando M,Okamoto I,Yamamoto N,Takeda K,Tamura K,Seto T,Ariyoshi Y,Fukuoka M间质性肺病的预测因子,抗肿瘤反应和非存活用吉非替尼治疗的小细胞肺癌患者J Clin Oncol 2006; 24:2549-2556 9 Danson S,Blackhall F,Hulse P,Ranson M肺癌间质性肺病:将疾病进展与治疗效果分开Drug Saf 2005; 28: 103-113 10 Rossi SE,Erasmus JJ,McAdams HP,Sporn TA,Goodman PC肺部毒性:放射学和路径病理表现Radiographics 2000; 20:1245-1259 11 SandlerAB,Nemunaitis J,DenhamC,vonPawel J,CormierY,Gatzemeier U,Mattson K,Manegold C,PalmerMC,GregorA,et al alPhase III trial of gemcitabine plus cisplatin versus cisplatin alone on patients局部晚期或转移性非小细胞肺癌J ClinOncol 2000; 18:122-130 12 Azuma A,Kudoh S日本药物性肺炎的高患病率日本医学会杂志2007; 50:405-411 13 Koo L, Clark J,Quesenberry CP,Higenbottam T,Nyberg F,Wolf M,SteinbergM,Forsythe B报告“肺炎”和“肺炎间质”的国家差异:世界卫生组织药物监测数据库分析9个国家的15种药物治疗7种肺病Pharmacoepidemiol Drug Saf 2005; 14:775-787 14 Nyberg F,Hada S,Rothman KJ;易瑞沙CCS合作组IRESSA和间质性肺病(ILD)在日本:大型巢式病例对照研究的经验教训,以评估安全性问题[摘要] Pharmacoepidemiol Drug Saf 2006; 15:S287 15 Kudoh S,Kato H,Nishiwaki Y, Fukuoka M,Nakata K,Suga M,Jiang H,Itoh Y,Higenbottam T,Nyberg F;日本胸部放射学组一项队列和巢式病例对照研究,用于量化日本吉非替尼或化疗治疗的NSCLC患者的间质性肺病(ILD)风险[摘要] Am J Respir Crit Care Med 2007; 175:A148 16 Pearce N病例对照研究中的比值比估计值是多少

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